Γεννήθηκε στο Λόουελλ της Μασσαχουσέττης το 1922. Από μικρή ηλικία έδειξε τάση προς την καλλιτεχνία, γράφοντας δικά του περιοδικά, τα οποία μάλιστα εικονογραφούσε μόνος του. Μεγαλώνοντας, εξελίχθηκε σε καλό αθλητή του μπέιζμπολ και κυρίως του αμερικανικού ποδοσφαίρου.
Έλαβε αθλητική υποτροφία και άρχισε σπουδάζει δωρεάν στο Πανεπιστήμιο Κολούμπια. Εκεί ήρθε για πρώτη φορά σε επαφή με αρκετά από τα μετέπειτα μέλη της λογοτεχνικής μπητ γενιάς, όπως τον Άλεν Γκίνσμπεργκ και τον Ουίλιαμ Μπάροουζ.
Κατά το δεύτερο έτος σπουδών του, εγκατέλειψε το πανεπιστήμιο έχοντας αρχικά την πρόθεση να καταταγεί στο στρατό. Επέστρεψε στη γενέτειρά του κι έπειτα πήγε στη Βοστόνη, ασκώντας διάφορα επαγγέλματα. Ξανάρχισε τα μαθήματα στο πανεπιστήμιο το οποίο σύντομα εγκατέλειψε και πάλι. Συνδέθηκε στενά με τους Λουσιέν Κάρρ και Άλεν Γκίνσμπεργκ, με τον συγγραφέα Γουίλιαμ Σ. Μπάροουζ καθώς και με τον Νιλ Κάσαντι.
Το 1949 πραγματοποίησε το πρώτο του ταξίδι από τη Νέα Αγγλία στο Σαν Φρανσίσκο. Την επόμενη δεκαετία, ο Κέρουακ ταξίδεψε σχεδόν σε όλη την Αμερική και το Μεξικό, άλλοτε οδηγώντας με συνεπιβάτη τον Κάσσαντυ, κι άλλοτε κάνοντας ότο-στόπ. Η περιπλάνησή θα αποτελούσε τη βάση του περίφημου μυθιστορήματός του «Στο Δρόμο».
Περίπου το 1955, άρχισε να μελετά το βουδισμό και ασχολήθηκε έντονα με το διαλογισμό. Μετά τη δημοσίευση του βιβλίου του «Στο Δρόμο» το 1957, άρχισε να γράφει το μυθιστόρημα «Οι Αλήτες του Ντάρμα».
Στη διάρκεια της δεκαετίας του 1950, απέκτησε μεγάλη φήμη, στα πλαίσια της οποίας πραγματοποίησε αρκετές δημόσιες απαγγελίες ποίησης ή πεζογραφίας, συχνά με συνοδεία μουσικής τζαζ, στη Νέα Υόρκη.
Επίσης, αρθρογράφησε στα περιοδικά Playboy, Swank, Holiday, Escapade και Esquire. Το 1961 εγκαταστάθηκε στο Μπιγκ Σερ (Big Sur) της Καλιφόρνιας, όπου και έγραψε το τελευταίο του ημιαυτοβιογραφικό μυθιστόρημα «Μπιγκ Σερ».
Πέθανε σε ηλικία 47 χρονών, στις 20 Οκτωβρίου 1969, από εσωτερική αιμορραγία, λόγω κίρρωσης τού ήπατος. Είναι ένας από τους κύριους εκπροσώπους της Μπητ γενιάς και εισηγητής του ομώνυμου όρου.
