Ο Ντέρλεθ γεννήθηκε το 1909 στο Σοκ Σίτι, της πολιτείας Ουισκόνσιν των Η.Π.Α. Σε ηλικία 17 ετών δημοσιεύσε το διήγημά του «Bat’s Belfrey» στο περιοδικό Weird Tales, μέσα από τις σελιδες του οποίου το κοινό γνώρισε το έργο μεγάλων συγγραφέων του φανταστικού.
Έζησε το μεγαλύτερο μέρος της ζωής του στην ιδιαίτερη πατρίδα του, αφιερώνοντας τον περισσότερο χρόνο του στη συγγραφή.
Στη διάρκεια της ζωής του ο Ντέρλεθ έγραψε περισσότερα από 100 βιβλία, 150 διηγήματα και αμέτρητα ποιήματα, μελέτες και άρθρα σε περιοδικά και εφημερίδες, σε ένα ευρύτατο φάσμα θεματολογίας. Το γεγονός που σημάδεψε τη ζωή του και τον έκανε γνωστό στο ευρύ κοινό ήταν η αγάπη του για τη λογοτεχνία τρόμου και η γνωριμία του με τον μεγάλο δάσκαλο του φανταστικού, τον Χάουαρντ Φίλιπ Λάβκραφτ. Οι δυο συγγραφείς διατήρησαν πάντα μια ζεστή σχέση μαθητή και δασκάλου –μέσω αλληλογραφίας-, αν και δεν κατόρθωσαν να συναντηθούν ποτέ από κοντά.
Μετά τον θάνατο του Λάβκραφτ το 1937 ο Ντέρλεθ, αποφάσισε να κάνει οτιδήποτε περνούσε από το χέρι του για να διασώσει το έργο του καλού φίλου και δασκάλου του, ο οποίος είχε πεθάνει φτωχός και άσημος. Δυο χρόνια αργότερα και μετά από αρκετές αποτυχημένες προσπάθειες έκδοσης του έργου του δημιούργησε τον Δεκέμβριο του 1939 μαζί με τον φίλο του Ντόναλντ Γουόντρεϊ τον θρυλικό εκδοτικό οίκο Arkham House.
Ο Ντέρλεθ ολοκλήρωσε αρκετά ημιτελή διηγήματα του Λάβκραφτ, χρησιμοποιώντας ακόμη και σημειώσεις που κατόρθωσε να βρει μετά τον θάνατο του δασκάλου του.
Συνέχισε να γράφει και να εκδίδει μέχρι τον δικό του θάνατο, στις 4 Ιουλίου του 1971.
